2022年8月26日，武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/中南医院医学研究院/泰康生命医学中心的宋威课题组在Immunity杂志（IF: 43.474）上发表题为Renal NF-kB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting的研究论文。AG代理基因参与该文章中果蝇肠道的宏基因组测序分析和马氏管的转录组测序分析工作。

该研究通过在果蝇肠道中过表达活化的转录因子yki^3SA(人体YAP1同源物)，诱导肠道干细胞过度增殖形成肠道恶性肿瘤。利用该模型和Nanopore宏基因组测序（n=6，单样本/13GB数据量），研究人员发现yki^3SA肠道肿瘤可特异抑制肠道中肽聚糖识别蛋白PGRP-SC2的合成、造成果蝇肠道菌群的过度增殖及紊乱和系统性IMD-NF-κB免疫信号的过度活化，从而导致果蝇死亡，但不影响机体能量消耗，首次表明荷瘤机体的消耗和存活率可以相互剥离。此外，他们进一步发现果蝇马氏管（Malpighian tubules，果蝇的肾小管组织）中IMD-NF-κB免疫信号活化导致尿酸（Uric acid）堆积是造成yki^3SA荷瘤果蝇死亡的关键因素。

癌症恶液质（cancer cachexia）是一种系统性的代谢综合症，常见于多种癌症，如胰腺癌，胃癌，肺癌，结直肠癌等，是癌症患者死亡的重要原因之一，超过60%的癌症病人受恶液质的影响。癌症恶液质常伴随着体重降低（包括脂肪和肌肉的流失）、高血糖和高死亡率，直接导致至少20%癌症病人的死亡(Argiles et al., 2014)。因其发病机理不明，全球缺乏有效的治疗手段，因此癌症恶液质也被评为“人类最后的疾病”(Lok, 2015)。

在该研究中，研究人员首先发现yki^3SA肠道肿瘤果蝇体内细菌和真菌与对照组相比呈指数增加，同时呈现出系统免疫的过度活化，主要是介导革兰氏阴性细菌免疫应答的IMD-NF-κB，而非Toll-NF-κB信号活化。利用抗生素处理和无菌果蝇的方法，抑制yki3SA果蝇体内细菌增殖和系统IMD-NF-κB活化，延长荷瘤果蝇的寿命。遗传学上回复肠道PGRP-SC2（在本研究中被鉴定为一种全新的具有广谱抗菌功能的分泌型酰胺酶）表达也可以在不影响肠道肿瘤的前提下抑制细菌增殖和IMD-NF-κB活化、延长果蝇寿命。

图1 肠道微生物消除抑制IMD-NF-kB的激活并提高携带yki3sa肿瘤果蝇的死亡率

研究人员进一步发现只有抑制yki^3SA果蝇马氏管中的IMD-NF-κB通路，而不是传统认为的肌肉、脂肪和大脑组织，可以有效缓解yki^3SA荷瘤果蝇的死亡率。结合转录组学、代谢组学和单细胞测序分析，发现yki^3SA荷瘤果蝇的马氏管中IMD-NF-κB活化可以造成尿酸堆积、促进机体死亡；喂食别嘌呤醇（Allopurinol）抑制尿酸合成或在马氏管中特异阻断IMD-NF-κB通路可有效缓解yki^3SA荷瘤果蝇的尿酸堆积，并延长寿命。

图2 yki^3SA荷瘤果蝇中IMD-NF-κB免疫通路和分泌蛋白ImpL2调控宿主死亡和消耗的模式图

 总之，该研究结合Nanopore宏基因组、转录组以及果蝇遗传学揭示了环境微生物、肠道细菌、肾脏IMD-NF-κB免疫反应和尿酸代谢导致恶性肿瘤诱导机体死亡的调控机制，为深入理解肿瘤-宿主互作、实现荷瘤生存提供了新的角度。

参考文献

Argiles, J.M., Busquets, S., Stemmler, B., and Lopez-Soriano, F.J. (2014). Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nature reviews Cancer 14, 754-762.

Lok, C. (2015). Cachexia: The last illness. Nature 528, 182-183.

Yuchen Chen, Wenhao Xu, Yuan Chen, Anxuan Han, Jiantao Song, Xiaoya Zhou, and Wei Song. (2022). Renal NF-kB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting. Immunity 55, 1–15.