永生水母（也叫灯塔水母）是唯一一种能够在水母繁殖后重复再生的后生动物，暗示了生物的不朽，挑战了我们对于衰老的理解。比如身处恶劣的环境中或受伤后，它们的身体会融化成无定形的包囊，重新附着到海底，并退化成息肉，于是可无限地重启循环，以避免死亡。本研究对永生种和非永生种两种水母进行了基因组测序和组装工作，比较分析发现了可阻止和逆转永生水母衰老的基因。研究者称，这一基因可能与人类衰老有关，有望为再生医学以及癌症和衰老相关的疾病提供新线索。

文章题目：Comparative genomics of mortal and immortal cnidarians unveils novel keys behind rejuvenation

发表期刊：PNAS（IF=12.779）

发表时间：2022.08.29

1、该研究利用illumina平台对两个物种的基因组进行测序，最终组装获得大小为390Mb的永生水母基因组和210Mb的非永生水母基因组。

永生种和非永生种的组装分别包含74829和9508个Scaffold，对应的N50分别为10419kb和71856kb。此外，使用BUSCO对完整性进行评估得，永生种和非永生种的完整BUSCO所占比例分别是78.88%和88.78%。另外，使用Maker对两个基因组进行注释，分别在永生和非永生种种注释到了17468和9324个基因，作者认为二者基因数目的差异可能与基因组大小以及永生种较高的片段化程度相关。二者的重复元件约占基因组的一半，但其中大多数未被分类。相对于当下结合三代和其他测序技术组装的染色体水平或更高水平的基因组来说，作者在这项工作中也对这两个基因组的组装水平提出了担忧，故在开展分析工作时着重使用了更加保守和严格的方案。

2、该研究中，研究人员使用手动注释比较了两种水母中近1000个涉及衰老与DNA修复途径相关的基因。

筛选出了只存在于一种水母中的变异，并进一步与包括人在内的11个其他物种进行了比较，最终筛选出仍在水母中保持特异性的基因，并通过转录组、PCR扩增等手段验证。最终，筛选出两种水母中特有的28个拷贝数变异和10个变异基因（图1），然后根据受影响的基因将其分为9种衰老特征。

图1 Turritopsis长寿的基因组学基础

3、由于基因组不稳定性在调节衰老中起主要作用，该研究团队进一步分析了一系列参与DNA复制和修复及应对胞内氧化伤害的基因。

结果表明，永生种具有更有效的复制机制和修复系统（图2）。作者还发现，永生种的端粒酶和庇护素复合物存在多种变异并推测这些变化可能有助于减少端粒磨损，从而增强细胞的可塑性。

图2 永生种LCR过程中多功能基因靶点热图

4、除了端粒缩短和DNA损伤外，细胞衰老也可能是由细胞周期的失调引起的。

作者在突变的丝氨酸/苏氨酸激酶共济失调毛细血管扩张症的高度保守残基中发现了永生水母的两个独特变体（图3），故认为，其活性可能导致细胞周期停滞和DNA修复的诱导。

图3 永生水母的POT1与其他物种的结构和功能比较

5、以往的研究表明，干细胞的衰老和衰竭会严重降低组织的再生潜力，从而导致机体衰老。

分析结果显示，永生水母的干细胞功能相关的分子机制和途径较非永生种有所改善（图4）。其中，与细胞间通讯相关的途径例如调节细胞凋亡的途径，永生水母的一些基因拷贝数变异扩增可以增强神经元功能和细胞可塑性。

图4 参与干细胞功能相关分子通路的基因列表及自动注释的拷贝数

6、最后，该研究对参与转录和转录后调控的基因进行了详细分析。

检测到了影响基因的拷贝数的变异，发现在非永生种中，转录调控不足也会导致蛋白质稳态的丧失，认为这是衰老的另一个主要标志。

本研究中，研究团队组装了永生种和非永生种两种水母的基因组，并进行比较基因组学分析，分析发现永生水母体内拥有两倍多的与DNA修复和保护相关的基因拷贝，它们可产生更多的保护性和恢复性蛋白。此外，永生水母还拥有独特的突变，可抑制细胞分裂从而防止端粒的退化。最后，为了确定永生水母是如何逆转为息肉的，研究人员研究了在这种反向变形过程中活跃的基因，结果发现，永生水母会使发育基因沉默，进而使细胞恢复到原始状态，并激活其他基因，使新生细胞在新水母萌芽后重新分化，这些基因的变化共同保护了永生水母免受时间的侵蚀。

原文链接：//www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2118763119